Radiothérapie

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Les débuts de la radiothérapie

Les rayonnements blessent, ils guérissent aussi. Les effets biologiques nocifs du radium sur la peau ayant été très vite découverts, à la suite des expériences douloureuses de Giesel, Walkoff, Becquerel, Curie, l’idée vint immédiatement d’en rechercher des effets bénéfiques. Pierre Curie prit contact avec le Dr Henri Danlos, dermatologue à l’Hôpital Saint-Louis à Paris, qui fit des tentatives de traitement du lupus par le radium (on avait déjà employé les rayons X à cet effet).

Dans de nombreux pays, les médecins multiplièrent les essais sur d’autres pathologies, avec des succès mitigés. Le radium se révéla inefficace contre la tuberculose, très répandue alors, mais il conduisit à des résultats encourageants sur les tumeurs cutanées. Le traité de radiothérapie de Joseph Belot, apparu en 1905, couvrait les applications des rayons X et du radium. Bergognié et Tribondeau montrèrent en 1906 que les cellules à multiplication rapide étaient plus sensibles que les autres aux rayonnements ionisants, expliquant l’efficacité des rayons X et gamma pour traiter les cancers. Pendant un demi-siècle, le traitement de certains cancers fut donc la principale application médicale de la radioactivité.

L’idée a toujours été de déposer la dose maximale de rayonnements pour «tuer» les cellules cancéreuses en épargnant autant que possible les cellules saines environnantes. Les rayonnements pénètrent d’autant plus profondément qu’ils ont une grande énergie, d’où une augmentation régulière de la puissance des tubes à rayons X (tubes de 50 kV, 100 kV, 300 kV) mais la technique avait ses limitations et on n’utilisa les rayons X (röntgenthérapie) que pour les tumeurs superficielles. Les rayons gamma du radium (ou du radon) avaient plus d’énergie et ils servirent pour les tumeurs un peu plus profondes (curiethérapie ou brachythérapie). Leur énergie n’était cependant ni modulable ni très élevée, d’où le remplacement du radium après 1950 par d’autres sources radioactives comme le cobalt ou l’iridium. De plus, les rayonnements déposent leur énergie dès leur entrée dans les tissus : ils permettent donc de traiter des tumeurs superficielles en plaçant la source radioactive à proximité immédiate.

Principe de la radiothérapie
Principe de la radiothérapie

Une tumeur superficielle localisée (en rouge) peut être traitée en plaçant à son contact immédiat une source radioactive (en jaune). Une tumeur interne peut être traitée de la même façon si une cavité naturelle se trouve à proximité (cancer du col de l’utérus par exemple), ou si la source radioactive peut être insérée dans la tumeur (cancer de la prostate).

Bombe au radium de l’Institut du radium en 1934 ©ACJC
Bombe au radium de l’Institut du radium en 1934 ©ACJC

Pour traiter des tumeurs profondes, il fallait augmenter l’intensité du rayonnement (donc la quantité de matière radioactive) pour qu’une dose suffisante pénètre jusqu’à la tumeur, mais les tissus placés sur le chemin risquaient d’être complètement brûlés. La solution fut la « bombe » au radium, dans laquelle une forte quantité de radium (jusqu’à plusieurs grammes) était placée au cœur d’un blindage ne laissant s’échapper qu’un mince faisceau. La « bombe » pivotait tout autour du patient en gardant le faisceau braqué vers la tumeur: celle-ci était ainsi continuellement bombardée tandis que les tissus intermédiaires ne recevaient qu’une fraction de la dose totale. Ce principe est toujours utilisé dans les « bombes au cobalt » et les accélérateurs de particules qui ont remplacé les bombes au radium à partir des années 50.

Principe d’une « bombe » au radium : la source (en jaune) est entourée d’un blindage qui ne laisse passer qu’un faisceau (en bleu) pointé sur la tumeur (en rouge). La source pivote autour du patient pour minimiser l’irradiation des tissus sains
Principe d’une « bombe » au radium : la source (en jaune) est entourée d’un blindage qui ne laisse passer qu’un faisceau (en bleu) pointé sur la tumeur (en rouge). La source pivote autour du patient pour minimiser l’irradiation des tissus sains

Radiothérapie et cancer

Une affiche britannique de lutte contre le cancer © Games
Une affiche britannique de lutte contre le cancer © Games

Les idées sur le cancer avaient très vite évolué à la fin du XIX° siècle. Considéré depuis Galien comme une maladie « constitutionnelle » de l’ensemble de l’organisme avec des manifestations locales, le cancer était désormais considéré comme une maladie locale touchant les cellules de certains tissus, et son traitement passa des mains des médecins à celles des chirurgiens. L’évolution de la société (occidentale) faisait par ailleurs du cancer un problème grandissant de santé publique.

La question s’est très vite posée de savoir si la radiothérapie devait être un outil à la disposition des médecins qui traitaient une tumeur comme une maladie particulière d’un organe (les gynécologues pour les cancers de l’utérus, les dermatologues pour ceux de la peau) ou si elle devait être une spécialité à part entière, les radiothérapeutes soignant tous les cancers quelle que soit leur localisation. Une seconde controverse se greffa sur celle-ci : le seul traitement des cancers était alors la chirurgie, mais beaucoup de tumeurs n’étaient pas opérables, et les chirurgiens voyaient dans la radiothérapie au mieux un traitement palliatif pour les cas désespérés. Ces questions de pouvoir divisèrent longtemps le monde médical et se résolurent différemment d’un pays à l’autre.

De grands centres de recherche anticancéreuse intégrant des services de soins par radiothérapie furent créés, le plus souvent avec un très fort soutien de philanthropes. À Londres, le Marsden Hospital, créé dès 1851 pour soigner le cancer, devint Royal Marsden Hospital en 1910 et intégra la radiothérapie. À New York toujours, le Cancer Hospital (devenu en 1948 le Sloan-Kettering Memorial Hospital) devint le plus grand centre anticancéreux privé au monde. En Allemagne, malgré la création précoce de l’Institut de recherche sur le cancer (Institut für Krebsforschung), la radiothérapie demeura du ressort des chirurgiens. La création de grands centres était justifiée par le coût exorbitant du radium, car il semblait peu judicieux de disperser les maigres quantités disponibles, et par les dangers liés à sa manipulation, que l’on ne pouvait donc confier qu’à des personnels spécialisés ayant reçu une formation adaptée.

Le premier Institut du Radium, l’Institut für Radiumforschung de Stefan Meyer à Vienne, construit entre 1908 et 1910, se consacra essentiellement à la physique et à la chimie de la radioactivité, tout comme celui de l’Académie des Sciences de Russie à Saint-Pétersbourg (devenu Institut Khlopin du Radium, Радиевый институт им. В.Г. Хлопина, en 1922 en intégrant plusieurs autres centres de recherches sur la radioactivité) où travaillèrent de grands noms de la physique nucléaire russe comme Gamow, Kapitsa ou Kourtchatov. Par contre, la Grande-Bretagne, les États-Unis et le Canada fondèrent des Instituts du Radium à vocation médicale : le Radium Institute de Londres ouvrit en 1911, avec comme objectif premier les maladies de la peau, celui de New York en 1914, celui de Montréal en 1923. À Stockholm, le Radiumhemmet, créé en 1910, fut étroitement associé à la clinique chirurgicale de l’Université Karolinska.

La France fit les deux : l’Institut du Radium de Paris, aujourd’hui Institut Curie, associa dès sa conception recherches en physique, chimie, biologie et médecine. Marie Curie avait succédé en 1906 à Pierre Curie comme professeur à la Sorbonne, et elle reprit aussi son intérêt pour les applications médicales de la radioactivité. Après de difficiles tractations, et grâce à un donateur généreux et au soutien de l’Institut Pasteur et de l’Université de Paris, l’Institut du Radium fut créé en 1909. Deux pavillons furent construits : le pavillon Curie était destiné à la recherche sur la physique et la chimie de la radioactivité, sous la direction de Madame Curie, le pavillon Pasteur était destiné aux recherches sur les applications biologiques de la radioactivité, sous la direction de Claudius Regaud.

Le pavillon Curie de l’Institut du Radium de Paris
Le pavillon Curie de l’Institut du Radium de Paris
L’hôpital qui remplaça le dispensaire de la Fondation Curie, à Paris. ©Institut Curie
L’hôpital qui remplaça le dispensaire de la Fondation Curie, à Paris. ©Institut Curie

L’Institut du Radium commença à fonctionner après la première guerre mondiale, et les progrès de la recherche biomédicale conduisirent ses dirigeants à créer en 1920 la Fondation Curie pour financer et gérer un dispensaire de soins pour les malades. Ouvert en 1922 à côté de l’Institut du Radium, ce dispensaire fut remplacé dès 1936 par un hôpital en raison des besoins grandissants.

Le deuxième centre de radiothérapie anticancéreuse fut ouvert par Victor Bérard à l’Hôtel-Dieu de Lyon, en 1923. Parallèlement, Gustave Roussy, un des promoteurs de la cancérologie en France ouvrit en 1919 à l’Hôpital de l’Institut Pasteur une consultation pour malades cancéreux et un service de radiothérapie, avant de fonder l’Institut du Cancer en 1925 à l’hôpital Paul Brousse de Villejuif, réunissant des laboratoires de recherche et un hôpital. L’Institut du Cancer de Villejuif prit le nom d’Institut Gustave Roussy à la mort de son fondateur.

L’Institut du Cancer de Villejuif en 1926 © IGR
L’Institut du Cancer de Villejuif en 1926 © IGR

La lutte contre le cancer remplaça peu à peu la lutte contre la tuberculose comme objectif de santé publique principal, et la radiothérapie devint, à côté de la chirurgie, un moyen essentiel dans ce combat : les deux tiers des cancers sont aujourd’hui traités (au moins en partie) par radiothérapie La Ligue contre le Cancer fut fondée en avril 1918. Sur la proposition de Claudius Regaud et Jean Bergonié, le Ministère de la Santé organisa en novembre 1928 un réseau national de Centres anticancéreux associant recherche et soins. Une ordonnance du Général De Gaulle les réorganisa en 1945 sous la forme de 18 centres régionaux et de deux centres nationaux (qui portent aujourd’hui les noms d’Institut Curie et d’Institut Gustave Roussy). Parallèlement de très nombreux hôpitaux et cliniques ouvrirent des services de radiologie et de radiothérapie au fur et à mesure que les techniques devenaient moins coûteuses et plus maîtrisées (bien que des incidents, voire des accidents graves, arrivent encore).

Röntgenthérapie, Curiethérapie et les autres

Les médecins avaient très vite compris que les rayonnements ionisants tuaient plus facilement les cellules cancéreuses que les cellules saines, bien qu’ils n’aient pas su pourquoi. Mais il y eut un long chemin à parcourir avant qu’ils ne parviennent à optimiser les doses de ces rayonnements tout en minimisant les risques pour les patients (et les opérateurs !). À l’âge héroïque, il n’était pas possible de calculer la dose de rayonnement émise (et encore moins la dose reçue), et les médecins recouraient le plus souvent à une irradiation massive aux rayons X d’une grande partie du corps pour détruire la tumeur d’un seul coup. Cela entraînait fréquemment la nécrose des tissus sains environnants sans garantir l’absence de récidive de la tumeur.

Pour les tumeurs traitées par radioactivité, on employait des sels de radium, d’abord contenus dans des tubes en verre puis dans des aiguilles en platine, placés contre les tumeurs (ou à l’intérieur) ce qui limitait leur usage aux cancers accessibles de l’extérieur et de petite taille (cancers du sein, de la peau, du col de l’utérus). Le radium coûtant très cher, on a utilisait plutôt son descendant, le radon 222. Celui-ci est produit en continu par le radium, il se désintègre en quelques jours et des gammas apparaissent dans la transmutation bêta de son descendant le plomb 214. On recueillait le radon dans des tubes moins risqués à transporter que la source de radium.

Source de radium à l’extrémité à l’extrémité d’une aiguille de platine (qui absorbe les bêtas et les gammas mous) © IAEA
Source de radium à l’extrémité à l’extrémité d’une aiguille de platine (qui absorbe les bêtas et les gammas mous) © IAEA
Une boîte d’aiguilles au radium © ANDRA
Une boîte d’aiguilles au radium © ANDRA
Container en plomb pour le transport d’aiguilles de radium © Oak Ridge National Laboratory
Container en plomb pour le transport d’aiguilles de radium © Oak Ridge National Laboratory

En France, les pionniers de la radiothérapie furent Claudius Regaud et Gustave Roussy. Regaud avait découvert la sensibilité particulière de certains organes aux rayonnements ionisants et avait appliqué ces observations au traitement du cancer. Avec ses collaborateurs, comme Antoine Lacassagne et Henri Coutard, il mit au point à l’Institut du Radium de Paris des matériels nouveaux et élabora des protocoles de traitement pour choisir au mieux l’intensité, la durée et la fréquence des irradiations. François Baclesse jeta en 1936 les bases du traitement conservateur du cancer du sein (une radiothérapie avant la chirurgie permettait d’éviter l’ablation totale du sein).

Claudius Regaud (1870-1940) ©ACJC
Claudius Regaud (1870-1940) ©ACJC
Gustave Roussy (1874-1948) © IGR
Gustave Roussy (1874-1948) © IGR

Jean Pierquin mit au point les aiguilles au radium, Lucien Mallez et Robert Collez les premières mesures dosimétriques. Les calculs de dose demeuraient empiriques, et utilisaient comme unité le milligramme de radium par heure, ce qui mesure l’activité de la source mais non la dose absorbée par les tissus (c’est toute la différence entre becquerels et grays). Avec Simone Laborde, Gustave Roussy fut également un des pionniers de l’utilisation du radium en cancérologie, d’abord en traitement de contact (curiethérapie, radiothérapie de contact, radiothérapie interne ou brachythérapie) puis en traitement à distance (radiothérapie externe ou téléradiothérapie) en mettant en place des « bombes » au radium. Les premières furent mises en service en 1929 malgré leur coût exorbitant (l’équivalent de plusieurs millions d’euros).

Leurs travaux conduisirent à fractionner les doses et à mettre au point des procédures standardisées pour permettre une étude fiable des relations entre doses reçues et effets biologiques. La meilleure dose pour traiter un cancer et la meilleure manière de délivrer cette dose faisait en effet l’objet de nombreuses études semi-empiriques. Hermann Wintz (1887-1947) et Guido Holzknecht (1872-1931) préconisaient par exemple de délivrer une dose aussi intense que possible dans le délai le plus court possible, tandis que Leopold Freund (1868-1943) et Claudius Regaud favorisaient le fractionnement des doses. Robert Kienböck (1871-1953) insista sur la nécessité de mesurer les doses délivrées. Les Suédois mirent au point le « système de Stockholm » dans lequel des doses de 30 à 90 mg de radium étaient appliquées pendant 24 h à 2 ou 3 reprises, espacées d’une semaine. Le « système de Paris » (premier du nom) employait initialement une seule application de 60 mg de radium laissés 5 jours en place.

Edith Quinby (1891-1982)
Edith Quinby (1891-1982)

À New York, Edith Quinby (1891-1982) fut l’une des premières à déterminer la distribution du rayonnement produit par les aiguilles de radium selon leur disposition, permettant de rechercher la disposition la plus efficace selon la tumeur à traiter. Elle compara aussi les effets des rayonnements bêta et gamma, et elle élabora en 1941 la première table de traitement reliant dose émise et dose reçue. Ses travaux conduisirent James Ralston Paterson (1897-1981) et Herbert Parker (1910-1984) à mettre au point à partir de 1934 le « système de Manchester » dans lequel la position des tubes de radon ou des aiguilles de radium était très précisément définie pour maximiser la dose reçue par la tumeur (en particulier celle du col de l’utérus) tout en minimisant la dose reçue par les cellules saines autour.

Parker rejoignit ensuite les Etats-Unis où il dirigea la section médicale des laboratoires nucléaires d’Oak Ridge puis de Hanford, y mettant au point les doses admissibles de radioactivité et y définissant le rem (Röntgen equivalent man, ancêtre du sievert) à partir de la dose reçue (en rad, ancêtre du gray).

La radiothérapie devint une technique reconnue près le rapport de Henri Coutard (1876-1950) répertoriant les résultats positifs. La technique progressait également, les tubes à rayons X montant désormais à 200 kV permirent de traiter efficacement des cancers superficiels (le faisceau pénétrant jusqu’à quelques centimètres de profondeur). Les séances de radiothérapie demeuraient extrêmement longues et pénibles. Une solution fut d’augmenter la charge de radium des bombes (on atteignit 15 puis 50 grammes), ce que la baisse (modérée) du prix du radium rendit plus facile. La découverte de la radioactivité artificielle par Irène et Frédéric Joliot-Curie en 1934 ouvrit de nouveaux horizons. Il devenait possible de fabriquer quasiment à la demande la source radioactive ayant l’intensité et l’énergie voulue pour telle ou telle application. On put également choisir des éléments à courte durée de vie, disparaissant donc rapidement, ou des éléments ayant les propriétés biochimiques voulues pour s’installer d’eux-mêmes précisément à l’endroit voulu pour le traitement (radiothérapie métabolique). L’iridium 192 (bien plus facile à modeler en fils prenant la forme voulue) et le césium 137 remplacèrent le radium en radiothérapie de contact, et le cobalt 60 le remplaça dans les bombes à partir de 1951 (en France, la première fut installée en 1955 à l’Institut Gustave Roussy).

Bombe au cobalt dans les années 1960 au Centre François Baclesse de Caen ©CFB
Bombe au cobalt dans les années 1960 au Centre François Baclesse de Caen ©CFB
Source de 1000 curies de cobalt 60 (dans la capsule d’inox, et son blindage ouvert) © Oak Ridge National Laboratory
Source de 1000 curies de cobalt 60 (dans la capsule d’inox, et son blindage ouvert) © Oak Ridge National Laboratory

Une grande partie de ces développements se déroula d’ailleurs en France, en particulier à l’Institut Gustave-Roussy de Villejuif, sous l’impulsion de Maurice Tubiana et de Jean Dutreix pour la radiothérapie externe, d’Andrée Dutreix pour la dosimétrie, et de Bernard Pierquin pour la curiethérapie. Maurice Tubiana y développa en particulier l’utilisation des isotopes radioactifs, comme l’injection d’iode 131 pour le traitement du cancer de la thyroïde. Dans les années 1960, Bernard Pierquin et Andrée Dutreix développèrent le « système de Paris » (deuxième du nom) en fournissant des règles d’implantation rigoureuses de l’iridium 192 et une dosimétrie prévisionnelle permettant de déposer 60 grays dans le volume de la tumeur en 3 à 10 jours d’irradiation continue (ou en deux ou trois fractions).

« Grains » d’iridium 192 utilisés en curiethérapie ©NIH
« Grains » d’iridium 192 utilisés en curiethérapie ©NIH

Les sources radioactives émettrices de rayons bêta se virent aussi remplacés à partir de 1952 par des accélérateurs d’électrons (les bêtatrons) permettant de régler avec précision le flux et l’énergie des rayons. Toutes ces sources plus intenses permirent de diminuer les durées de traitement et d’améliorer grandement les pronostics.

Méthodes de radiothérapie
Les trois méthodes d’utilisation de radioéléments pour soigner les cancers : radiothérapie externe (rayons X puis « bombes » et accélérateurs), radiothérapie interne ou curiethérapie (aiguilles de radium puis fils ou grains d’iridium) et radiothérapie métabolique (comme l’injection d’iode).

D’immenses progrès ont eu lieu au cours des dernières décennies grâce d’une part à une bien meilleure connaissance des effets biologiques des rayonnements et d’autre part grâce aux progrès techniques qu’ont représenté l’association de sources intenses, de l’imagerie en temps réelle (scanners, TEP) et de l’utilisation d’ordinateurs tant pour effectuer les calculs de dosimétrie que pour piloter les sources. Mais ceci est une autre histoire…

N’oublions pas également le développement remarquable de l’utilisation de sources radioactives non pour traiter mais comme traceurs biologiques. L’ironie veut que le point de départ ait été l’incapacité l’incapacité de George de Hevesy (1885-1966) à séparer chimiquement en 1911 le « radium-D » du plomb. À cette époque le réseau des chaînes de désintégration était très mal connu, et les produits de désintégration successifs du radium s’appelaient tout bêtement radium-A, radium-B, etc. Le radium-D est en fait du plomb, mais c’est l’isotope radioactif plomb 210 du plomb ordinaire (plomb 206 ou radium-G).

Hevesy pensa alors que si le radium-D avait le même comportement chimique que le plomb, il aurait le même comportement biologique, et qu’il pourrait alors suivre le métabolisme du plomb dans un organisme vivant en suivant le cheminement de la radioactivité. C’était l’idée même des traceurs radioactifs. On dit qu’il l’utilisa en particulier pour suivre au fil des jours, dans la pension de famille où il résidait, la transformation du rôti en ragoût puis en hachis puis en soupe. La découverte de la radioactivité artificielle permit d’élargir considérablement la gamme des isotopes radioactifs utilisables, et leur utilisation va aujourd’hui de la médecine (diagnostics et imagerie médicale) à la biologie, l’industrie et l’écologie.

Explorations fonctionnelles des principaux organes à l’aide de quelques radiotraceurs © Philippe Bruyant, Université Lyon I
Explorations fonctionnelles des principaux organes à l’aide de quelques radiotraceurs © Philippe Bruyant, Université Lyon I

 


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